每年有超过一百万人因耐药性病原体感染而丧生，这一问题日益严重。然而，能够遏制这一趋势的新型抗菌剂的研发却未能跟上。
德克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队看到了微霉素这一天然抗菌剂的潜力。微霉素由肠道细菌产生，帮助它们在竞争中占据优势。在最近的两篇研究论文中，科学家们发现了首个已知的针对引起霍乱的细菌菌株的微霉素，并提出了一种利用人工智能在细菌基因组中识别微霉素的方法。
这两篇论文的资深作者、分子生物科学教授布莱恩·戴维斯(Bryan Davies)表示：“想象一下，未来人们食用的酸奶中含有益生菌，这些益生菌能够产生微霉素，从而预防或治疗霍乱、致病性大肠杆菌、炎症性肠病或结肠癌。”他补充道：“我们的目标是将健康细菌引入肠道，使其能够持续产生微生物蛋白，以对抗特定病原体。”
这项关于霍乱的研究发表在《细胞宿主与微生物》期刊上，由德克萨斯大学的博士生金舜英(Sun-Young Kim)主导。
霍乱是一种由霍乱弧菌引起的致命性腹泻疾病，可能导致严重脱水，甚至在数小时内致人死亡。根据世界卫生组织的数据，全球每年有2.1万至14.3万人死于霍乱。此外，某些肠道细菌被认为与炎症性肠病的发作有关，而另一些则与结肠癌的发展相关。它们都是微细胞蛋白的潜在靶标。
微霉素具有高度选择性，通常针对特定细菌，而不像传统抗生素那样广泛杀灭有益和有害细菌。这意味着它们有可能在不破坏肠道微生物群平衡的情况下清除不需要的细菌，而肠道微生物群对整体健康至关重要。此外，由于其作用机制与传统抗生素不同，微霉素仍能有效对抗已产生抗生素耐药性的病原体。
在细菌基因组中定位微蛋白非常困难，因为其基因序列短且多样。因此，研究团队开始在霍乱弧菌的基因组中寻找一种名为PCAT的较大蛋白质，该蛋白质与微蛋白相关，并帮助微蛋白从产生细菌中排出，进而到达其他细菌。这就像利用附近的地标帮助朋友找到你家一样（“我离消防站只有两扇门。”）。
研究人员发现了大约24种候选微霉素，均来自霍乱弧菌的非致病性菌株。他们表明，其中一种名为MvcC的微蛋白能够杀死致病性霍乱弧菌菌株。换句话说，它是一种细菌用来战胜近亲的天然武器。
“你的肠道中现在有细菌在制造微蛋白，”戴维斯说。“它们是细菌群落组织和竞争的自然组成部分。”
那么，产生微毒素的霍乱弧菌菌株是如何不伤害自己的呢？
研究人员发现，产生微毒素的霍乱弧菌菌株也会产生一种解毒剂，称为免疫蛋白酶。他们证明，在感染致病性和非致病性霍乱弧菌的小鼠中，表达微蛋白的细菌比不表达微蛋白的细菌更具竞争力。
研究人员计划通过三种方式继续进行霍乱研究：
- 突变抗微弧菌MvcC，使其对霍乱弧菌更具致命性，并能更好地抵抗人体内的降解。
- 开发不同抗微弧菌药物的组合，以防止抗菌素耐药性的产生。
- 找出哪些生产微霉素的菌株最擅长生产并运输微霉素到肠道中的病原体。
在一篇即将发表在同行评审期刊上的相关论文中，研究人员描述了一种基于人工智能的新方法，可以找到更多的候选微细胞。该方法使用蛋白质llm——类似于ChatGPT等聊天机器人背后的生成式人工智能大型语言模型的生物类似物——来寻找与已知微细胞相似的序列。这是该团队正在试验的几种基于人工智能的方法之一，他们希望这些方法能带来更多的微霉素发现。
德克萨斯大学综合生物学、统计学和数据科学教授克劳斯·威尔克(Claus Wilke)是即将发表的这篇论文的合著者之一，他表示：“微霉素生物学非常独特，研究非常不足。因此，这是一个很好的领域，还有很多工作要做，还有很多有待发现。”
这项研究得到了韦尔奇基金会、美国国立卫生研究院、美国陆军研究办公室、温克勒家族基金会和蒂托手工伏特加的支持。
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